本品可以與食物同服，或空腹服用。
由于與 ACE 抑制劑合用時存在血管性水腫的潛在風險，禁止本品與 ACEI 合用。如果從 ACEI 轉換成本品，必須在停止 ACE 抑制劑治療至少 36 小時之后才能開始應用本品。
推薦本品起始劑量為每次 100 mg，每天兩次。在目前未服用 ACEI 或血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經驗有限，推薦本品的起始劑量為 50 mg，每天兩次。根據患者耐受情況，本品劑量應該每 2 至 4 周倍增一次，直至達到每次 200 mg 每天兩次的目標維持劑量。
血鉀水平 ＞ 5.4 mmol/l 的患者不可開始給予本品治療。SBP＜100 mmHg 的患者，開始給予本品治療時需慎重，注意監測血壓變化。對于 100 mmHg ≤ SBP 至 110 mmHg 的患者，應考慮起始劑量為 50 mg，每天兩次。
如果患者出現不耐受本品的情況（收縮壓 ≤ 95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調整合并用藥，暫時降低本品劑量或停用本品。
本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應與 ARB 合用。
特殊人群
?腎功能損害患者：
輕度腎功能損害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者不需要調整起始劑量。
中度腎功能損害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2）患者應考慮起始劑量為每次 50 mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2）中的用藥經驗非常有限，因此這類患者應慎用本品，推薦起始劑量為每次 50 mg，每天兩次。
沒有在終末期腎病患者中的使用經驗，因此不建議此類患者使用本品。
?肝功能損害：
輕度肝功能損害（Child-Pugh A 級）患者不需要調整起始劑量。
中度肝功能損害（Child-Pugh B 級）患者的推薦起始劑量為每次 50 mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每 2-4 周倍增一次本品劑量，直至達到目標維持劑量 200 mg 每天兩次。
不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C 級）患者應用本品。
?老年患者（65 歲以上）：
65 歲以上患者無需進行劑量調整。

本品可導致以下具有臨床意義的不良反應：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥，詳見注意事項。
臨床試驗經驗：
由于臨床試驗是在不同條件下開展的，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗中觀察到的不良反應發生率進行直接比較，并且在臨床試驗中觀察到的這種藥物的不良反應發生率可能無法反映實際應用中觀察到的發生率。
試驗 PARADIGM-HF 中，在進入比較沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）和依那普利的隨機雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期 15 天和 29 天（中位值）序貫的依那普利導入期和諾欣妥導入期。依那普利導入期有 1102 名患者（10.5％）永久終止研究，5.6％ 是由于不良事件，最常見的是腎功能損害（1.7％）、高鉀血癥（1.7％）和低血壓（1.4％）。諾欣妥導入期，另外 10.4％ 的患者永久終止治療，5.9％ 是由于不良事件，最常見的是腎功能損害（1.8％）、低血壓（1.7％）和高鉀血癥（1.3％）。由于這一導入期設計，下面描述的不良反應發生率低于預期的實際應用中的發生率。
雙盲階段評價了 4203 名諾欣妥治療患者、4229 名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF 研究中，隨機至諾欣妥組的患者接受長達 4.3 年的治療，中位暴露持續時間為 24 個月；3271 名患者接受了一年以上的治療。450 名（10.7％）諾欣妥治療患者、516 名（12.2％）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。
雙盲階段 ≥ 5％ 諾欣妥治療患者發生的不良反應如表 1 所示。
表 1. 雙盲階段 ≥ 5％ 諾欣妥治療患者報告的不良反應，詳見藥品說明書
?試驗 PARADIGM-HF 中，依那普利導入期和諾欣妥導入期的血管性水腫發生率均為 0.1％。雙盲階段，諾欣妥治療患者血管性水腫發生率高于依那普利治療患者（分別為 0.5％ 和 0.2％）。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發生率分別為 2.4％ 和 0.5％。
?在 PARADIGM-HF 研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥組的 Orthostasis 發生率分別為 1.1％、2.1％。與依那普利治療患者相比（1.3％），1.9％ 的諾欣妥治療患者報告了跌倒。
實驗室異常：
?血紅蛋白和紅細胞壓積
在 PARADIGM-HF 研究的雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約 5％ 的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細胞壓積降低 > 20％。
?血清肌酐
依那普利導入期 1.4％ 的患者、諾欣妥導入期 2.2％ 的患者觀察到血清肌酐升高 >50％。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約 16％ 的患者血清肌酐升高 > 50％。
?血清鉀
依那普利和諾欣妥導入期，均觀察到大約 4％ 患者的鉀濃度 > 5.5 mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約 16％ 的患者鉀濃度 > 5.5 mEq/L。

1.禁用于對本品活性成份（沙庫巴曲、纈沙坦）或任何輔料過敏者。
2.禁止與 ACEI 合用。必須在停止 ACEI 治療 36 小時之后才能服用本品。
3.禁用于存在 ACEI 或 ARB 治療相關的血管性水腫既往病史的患者。
4.禁用于遺傳性或特發性血管性水腫患者。
5.在 2 型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。
6.禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。
7.禁用于中期和晚期妊娠患者。

警告：
胚胎毒性
?懷孕婦女應用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發病率和死亡率。發現懷孕時要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統的藥物），并且認為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。
血管性水腫：
?諾欣妥可能導致血管性水腫。在研究 PARADIGM-HF 的雙盲階段，0.5％ 的諾欣妥治療患者和 0.2％ 的依那普利治療患者發生了血管性水腫。
?如果發生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當的治療并監測呼吸道受累情況。禁止再次應用諾欣妥。對于已確認的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無需治療便可緩解，雖然應用抗組胺藥有助于緩解癥狀。
?伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會導致氣道阻塞，要給予適當的治療，例如皮下注射腎上腺素溶液 1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以確保患者氣道通暢。
?應用諾欣妥時黑人中血管性水腫發生率高于非黑人患者。
?有血管性水腫既往史的患者應用諾欣妥時血管性水腫風險可能增加。
?已知有與 ACEI 或 ARB 治療相關的血管性水腫既往病史的患者不應該使用諾欣妥。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的雙重阻滯：
?因有發生血管性水腫的風險，諾欣妥不得與 ACEI 合用。必須在 ACEI 末次給藥 36 小時之后才能開始應用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥 36 小時之后才能開始應用 ACEI。
?諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎。
?在 2 型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。
?因具有拮抗血管緊張素 II 受體的活性，諾欣妥不應與 ARB 合用。
低血壓：
?諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統被激活的患者（例如血容量不足或電解質不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風險更大。研究 PARADIGM-HF 雙盲階段，18％ 的諾欣妥治療患者和 12％ 的依那普利治療患者報告了低血壓不良事件（參見不良反應），兩個治療組大約 1.5％ 的患者報告了低血壓嚴重不良事件。在給予諾欣妥之前應糾正血容量不足或電解質不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。如果發生低血壓，應考慮調整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續存在，則降低諾欣妥劑量或暫時停用。通常不需要永久停止治療。
腎功能損害：
?由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），預期易感個體應用諾欣妥治療可能出現腎功能減退。在 PARADIGM-HF 研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有 5％ 的患者報告了腎功能衰竭不良事件（參見不良反應）。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中（例如，嚴重充血性心力衰竭患者），應用 ACEI 和 ARB 治療可伴發少尿、進行性氮質血癥、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現具有臨床意義的腎功能減退，則密切監測血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見用法用量—特殊人群和藥代動力學）。
?與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的其他藥物一樣，在雙側或單側腎動脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進行腎功能監測。
高鉀血癥：
?通過作用于 RAAS，應用諾欣妥治療時可能發生高鉀血癥。在 PARADIGM-HF 研究雙盲階段，12％ 的諾欣妥治療患者和 14％ 的依那普利治療患者報告了高鉀血癥不良事件（參見

）。要定期監測血清鉀水平并進行適當治療，尤其是對存在高鉀血癥風險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見用法用量）。
NYHA 功能分級 IV 級患者：
?由于在 NYHA 功能分級Ⅳ級的患者中的臨床經驗有限，此類患者開始諾欣妥治療時應慎重。
B 型利鈉肽（BNP）：
?B 型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對于接受諾欣妥治療的患者而言，B 型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標志物。
肝功能損害患者：
?在中度肝功能損害（Child-Pugh B 級）或 AST/ALT 值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經驗有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者（Child-Pugh C 級）。

妊娠：
?動物數據：
器官形成期間，大鼠給藥劑量 ≥ 沙庫巴曲纈沙坦 100 mg/kg/日（以 AUC 計， ≤ 最大推薦人體劑量[MRHD] 200 mg 每天兩次的 0.14 倍[LBQ657，活性代謝產物]和 1.5 倍[纈沙坦]），兔給藥劑量 ≥ 沙庫巴曲纈沙坦 10 mg/kg 日（以纈沙坦和 LBQ657 AUC 計，分別為 MRHD 的 4 倍和 0.06 倍），諾欣妥使胚胎-胎仔致死率增加。
根據兔給藥諾欣妥劑量 ≥ 沙庫巴曲纈沙坦 10 mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關的胎兒腦積水的低發生率，認為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥對胚胎-胎仔的不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。
大鼠出生前后發育研究（應用沙庫巴曲劑量高達 750 mg/kg/日（以 LBQ657 AUC 計，4.5 倍的 MRHD）和纈沙坦劑量高達 600 mg/kg/日（以 AUC 計，為 0.86 倍的 MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期應用沙庫巴曲纈沙坦可能會影響幼仔的發育和存活。
?風險總結：
懷孕婦女應用諾欣妥可對胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。
大多數流行病學研究（評估孕早期應用降壓藥后的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統藥物與其他降壓藥物相區別。動物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間應用諾欣妥導致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。
發現懷孕時，應考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是，如果沒有作用于腎素-血管緊張素系統的適當的替代藥物治療，且如果認為本品可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。
?臨床考慮：
胎兒/新生兒不良反應：孕中期和孕晚期應用影響腎素-血管緊張素系統藥物的懷孕婦女出現羊水過少可導致以下情況：胎兒腎功能減退導致無尿和腎功能衰竭、胎兒肺發育不全、骨骼變形（包括顱骨發育不全）、低血壓和死亡。
進行系列超聲檢查以評估羊膜腔內環境。根據妊娠周數進行胎兒檢測可能是合適的。但患者和醫生應該了解，有可能在胎兒已經出現了持續的不可逆性損害之后才出現羊水過少。如果觀察到羊水過少，要考慮替代藥物治療。
有諾欣妥宮內暴露史的新生兒要密切觀察是否出現低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內暴露史的新生兒如果發生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注。可能需要換血療法或透析療法作為逆轉低血壓和替代腎功能的手段。
哺乳：
哺乳大鼠口服給藥[14C] 沙庫巴曲纈沙坦鈉（沙庫巴曲 15 mg/纈沙坦 15 mg/kg）之后觀察到 LBQ657 轉移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C] 纈沙坦 3 mg/kg 后觀察到纈沙坦轉移到乳汁中。
?風險總結：沒有人乳汁中出現沙庫巴曲/纈沙坦的信息、沒有對母乳喂養的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養的嬰兒暴露于沙庫巴曲/纈沙坦存在發生嚴重不良反應的可能性，要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。

禁忌合用：
?ACEI：諾欣妥禁忌合用 ACEI，因為在抑制腦啡肽酶（NEP）的同時應用 ACEI 可能會增加發生血管性水腫的風險。必須在應用最后一劑 ACEI 36 小時之后才能開始應用諾欣妥。必須在應用最后一劑諾欣妥 36 小時之后才能開始應用 ACEI（參見禁忌和用法用量）。
?阿利吉侖：在 2 型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖（參見禁忌）。腎功能損害（eGFR<60 mL/min/1.73 m2）患者應用本品時避免合用阿利吉侖。
不推薦合用：
?由于本品含有血管緊張素 II 受體拮抗劑纈沙坦，應避免合用 ARB。（參見注意事項）。
需謹慎的合并用藥：
?他汀類藥物：體外數據顯示沙庫巴曲具有抑制 OATP1B1 和 OATP1B3 轉運蛋白的作用，因此諾欣妥可能會增加 OATP1B1 和 OATP1B3 底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時可使阿托伐他汀及其代謝產物峰濃度最高增加至 2 倍，AUC 最高增加至 1.3 倍。因此，諾欣妥合用他汀類藥物時應謹慎。
?西地那非：與諾欣妥單獨給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達到穩態時加用西地那非單次給藥可產生更明顯的血壓降低。因此，應用諾欣妥患者在開始應用西地那非或其他 5 型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時應謹慎。
合用有可預見的相互作用：
?鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質激素受體拮抗劑（例如，螺內酯、依普利酮）、鉀補充劑或含鉀的鹽替代品時，可能會導致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物，建議監測血清鉀（參見注意事項）。
?非甾體類抗炎藥（NSAID，包括選擇性環氧化酶-2 抑制劑（COX-2 抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括應用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥合用 NSAID 時可能使腎功能損害加重的風險增加，可能導致腎功能惡化，包括可能出現急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥和 NSAID 的患者在開始治療或調整治療時進行腎功能監測。這些效應通常是可逆的。應定期監測腎功能。
?鋰劑：尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用 ACEI 或 ARB 期間已經有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報告。如果合并使用利尿劑，則鋰劑毒性風險可能會進一步增加。因此，在諾欣妥與鋰劑合用期間應密切監測血清鋰水平。
?轉運蛋白：沙庫巴曲活性代謝產物（LBQ657）和纈沙坦是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 OAT3 的底物；纈沙坦也是一種 MRP2 底物。因此，在諾欣妥合用 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 抑制劑（例如利福平，環孢菌素）或 MRP2 抑制劑（例如利托那韋）時可能增加 LBQ657 或纈沙坦的全身暴露量。在開始或結束合用這類藥物時需謹慎。
無明顯的相互作用：
?諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時服用左炔諾孕酮/炔雌醇復方制劑時，沒有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預計與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。
?諾欣妥與二甲雙胍合用會使二甲雙胍的 Cmax 和 AUC 均下降 23％。這些結果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥時需評估患者的臨床狀態。
CYP 450 相互作用：
?體外代謝研究表明基于 CYP 450 的藥物相互作用可能性低，因為諾欣妥經 CYP450 酶途徑的代謝有限。諾欣妥對 CYP450 酶不具有誘導或抑制作用。

吸收：
?口服給藥后，諾欣妥分解為沙庫巴曲（隨后進一步代謝為 LBQ657）和纈沙坦，這三種物質分別在 0.5 小時、2 小時和 1.5 小時達到血漿峰濃度。沙庫巴曲和纈沙坦的口服絕對生物利用度分別約為 ≥ 60％ 和 23％。
?諾欣妥每天兩次給藥后，沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦在 3 天內達到穩態水平。達到穩態時，沙庫巴曲和纈沙坦沒有顯著蓄積，而 LBQ657 有 1.6 倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦全身暴露量的影響無臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥可以與食物同服，或空腹服用。
分布：
?諾欣妥與血漿蛋白的結合率高（94~97％）。根據血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657 透過血腦屏障程度有限（0.28％）。纈沙坦和沙庫巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為 75L 和 103L。
代謝：
?沙庫巴曲迅速通過酯酶轉化為 LBQ657；LBQ657 沒有明顯的進一步代謝。纈沙坦代謝極少，因為以代謝產物形式的回收率僅占給藥劑量約 20％。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產物（<10％）。由于 CYP450 酶極少介導沙庫巴曲和纈沙坦代謝，預期在與影響 CYP450 酶的藥物合用時不會對其藥代動力學產生影響。
排泄：
?口服給藥后，52~68％ 的沙庫巴曲（主要作為 LBQ657）、~13％ 的纈沙坦及其代謝產物經尿液排泄；37~48％ 的沙庫巴曲（主要作為 LBQ657）、86％ 的纈沙坦及其代謝產物經糞便排泄。
?沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為 1.43 小時、11.48 小時和 9.90 小時。
藥代動力學線性：
?在所考察的劑量范圍內（諾欣妥 50 ~ 400 mg）沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦的藥代動力學呈線性。
特殊人群：
?老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大于 65 歲的受試者中 LBQ657 和纈沙坦暴露量分別增加了 42％ 和 30％。
?兒童患者（18 歲以下）：尚未在兒童患者中進行本品的藥代動力學研究。
腎功能損害：
?在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能與 LBQ657 全身暴露量之間存在相關性。與輕度腎功能損害（60 ml/min/1.73 m2 ≤ eGFR ＜ 90 ml/min/1.73 m2）患者（研究 PARADIGM-HF 中入組的患者人數最多的組）相比，中度（30 ml/min/1.73 m2 ≤ eGFR ＜ 60 ml/min/1.73 m2）和重度（15 ml/min/1.73 m2 ≤ eGFR ＜ 30 ml/min/1.73 m2）腎功能損害患者中的 LBQ657 暴露量分別為 1.4 倍和 2.2 倍。與輕度腎功能損害患者相比，中度和重度腎功能損害患者中纈沙坦的暴露量是相似的。
?尚未在接受血液透析患者中進行研究。但 LBQ657 和纈沙坦的血漿蛋白結合率高，因此不太可能通過血液透析有效清除。
肝功能損害：
?與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中沙庫巴曲暴露量分別增加至 1.5 倍和 3.4 倍，LBQ657 暴露量增加至 1.5 倍和 1.9 倍，纈沙坦暴露量增加至 1.2 倍和 2.1 倍。但是，與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中，游離 LBQ657 暴露量分別增加至 1.47 倍和 3.08 倍，游離纈沙坦暴露量分別增加至 1.09 倍和 2.20 倍。
?尚無本品在重度肝損傷、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者中的藥代動力學研究數據。
種族：
?在不同人種之間（高加索人、黑人、亞洲人（包括中國人）諾欣妥的藥代動力學特征相似。
性別的影響：
?在男性或女性受試者中，本品的藥代動力學特征相似。